Validierung der sterilen Prozessführung
Der EU GMP-Leitfaden Teil IV „GMP-Anforderungen an ATMPs“ und Annex 1 „Herstellung steriler Arzneimittel“ geben vor, dass die Validierung aseptischer Herstellungsprozesse mittels einer Prozesssimulation durchzuführen ist. Dabei handelt es sich um einen elementaren Bestandteil der Prozessabsicherung.
Simuliert wird das aseptische Verfahren mittels der Abfüllung eines geeigneten, sterilen, mikrobiellen Wachstumsmediums (Media Fill). Zusätzlich zum Routineprozess sollte der Media Fill auch Worst-Case-Bedingungen und mögliche Eingriffe, die während des Prozesses durchgeführt werden, berücksichtigen. Im Falle der Herstellung verschiedener ATMPs kann ein Matrix- und/oder Bracketing-Ansatz angewendet werden.
Das Vorgehen zur Durchführung des Media Fills muss in Vorgabedokumenten (u.a. Validierungsplan, Herstellungsanweisung, SOP) genau beschrieben und in Protokollen GMP-gerecht zum Nachweis bei Behördeninspektionen oder anderen Audits dokumentiert werden.
Für die initiale Validierung oder nach signifikanten Prozessänderungen (z.B. Änderungen am Klimatechnik-System, an Anlagen, am Prozess oder an der Anzahl der Schichten) muss der Media Fill in drei aufeinanderfolgenden Läufen pro Schicht erfolgreich durchgeführt werden. Danach ist der Media Fill mindestens einmal alle sechs Monate bzw. zweimal im Jahr pro Schicht und pro Verfahren zu wiederholen. Risikobasiert kann die Frequenz individuell angepasst werden. Bei ATMPs, deren Herstellung nicht regelmäßig stattfindet, ist es möglich, den Media Fill direkt vor der Chargenherstellung durchzuführen.
Die Anzahl der im Media Fill abgefüllten Behältnisse muss eine valide Auswertung ermöglichen. Für kleine Chargengrößen, wie im Falle von ATMPs, sollte die Anzahl der abzufüllenden Behältnisse mindestens der Chargengröße entsprechen. Die abgefüllten Behältnisse müssen mindestens einmal gewendet oder anderweitig bewegt werden, so dass das Nährmedium alle Oberflächen des Behältnisses und des Verschlusses benetzt. Standardmäßig werden die Behältnisse für jeweils sieben Tage zuerst bei 20 bis 25°C und im Anschluss bei 30 bis 35°C inkubiert. In begründeten Fällen kann davon abgewichen werden.
Das Akzeptanzkriterium für erfolgreiche Media Fills ist „kein mikrobielles Wachstum“. Wird ein Wachstum festgestellt, müssen eine zeitnahe Fehlerursachenanalyse und eine anschließende Revalidierung durchgeführt werden. Außerdem ist zu prüfen, ob vorab produzierte Chargen gesperrt bzw. zurückgerufen werden müssen.