Regulatorische Anforderungen an das Qualitätsrisikomanagement

Eine weltweit zentrale GMP-Anforderung und wichtiger Bestandteil des Qualitätsrisikomanagements ist die risikobasierte Betrachtung aller zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzten Anlagen, Verfahren und Prozesse. Für Europa gültig ist der EU-GMP-Leitfaden unter Berücksichtigung des ICH Q9. Darüber hinaus regelt der Annex 11 und GAMP 5 die Anforderungen zur IT-Sicherheit. Dies bedeutet, dass Risikobetrachtungen für Ihre Anlagen, deren Reinigungsverfahren, alle Ausgangsstoffe, den Transport, alle Herstellungsprozesse und Qualitätssicherungsverfahren, sowie für die computergestützten Systeme und natürlich auch die Spezifikation der Produkte durchgeführt werden müssen.

Die risikobasierten Qualifizierungen und Validierungen von Anlagen und Prozessen in der Pharmaindustrie führen unsere Mitarbeiter/innen seit Jahren sehr erfolgreich durch. Mit der Erstellung von Risikoanalysen sind sie daher bestens vertraut.

Ausgehend von der vollständigen Dokumentation erstellen wir für Sie Risikoanalysen unter Verwendung der FMEA (Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse). Alle GMP-relevanten kritischen Anlagenkomponenten und Prozessschritte, mögliche Fehlerquellen und deren Risiken werden beschrieben und daraus kritische Prozessschritte für Produktqualität und Prozessstabilität abgeleitet.

Notwendige Schritte und Maßnahmen für die Qualifizierung und Validierung werden definiert und in einem Risikoanalyse-Bericht dokumentiert. Auf Wunsch führen wir auf Basis dieses Berichtes einen Risikoanalysen-Workshop durch, um die qualitäts- und prozessrelevanten Risiken mit Ihren jeweilig verantwortlichen Spezialisten zu diskutieren.

Selbstverständlich können auch andere bei Ihnen bewährt eingesetzte risikobewertende Verfahren genutzt werden, wie z.B. das Brainstorming, das Ishikawa-Diagramm oder die Gefahrenanalyse nach Hazard Analysis Critical Control Points (HACCP).

Im Jahr 2018 wurden Nitrosaminverunreinigungen in einer Reihe von Blutdruckmedikamenten gefunden. Aufgrund von Tierversuchen stuft man N-Nitrosodimethylamin (NDMA) als wahrscheinliches Humankarzinogen ein.

Die EU-Regulierungsbehörden riefen Medikamente zurück und verboten die Verwendung von Wirkstoffen bestimmter Hersteller. Um die Qualität der Arzneimittel sicherzustellen und die Patienten zu schützen, wurden die Unternehmen seitens des CHMP (Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA) dazu aufgefordert, Kontrollstrategien zu entwickeln, die sicherstellen, dass Nitrosamine nicht vorhanden sind oder unterhalb der erlaubten Grenzwerte liegen.

Das Beispiel zeigt, wie wichtig eine risikobasierte Spezifikationsfestlegung als Basis zur Entwicklung einer geeigneten Kontrollstrategie ist und dass eine unsaubere oder unvollständig durchgeführte Risikoanalyse zu erheblichen Problemen führen kann.

Nitrosamine sind nicht die einzigen mutagenen Verunreinigungen, welche sich prozessbedingt während der Herstellung von Wirkstoffen, pharmazeutischen Hilfsstoffen und der Verarbeitung zu Fertigarzneimitteln bilden können.

Um diese Risiken zu minimieren, ist laut der aktuellen Diskussion in den nächsten Jahren mit zunehmenden regulatorischen Vorgaben zu rechnen.

Die ICH Guideline Q3D zu Restlösemitteln ist 2022 erweitert worden. Die ICH Guideline M7 zu mutagenen Verunreinigungen wurde im April 2023 final veröffentlicht, die Verabschiedung durch die Europäische Kommission ist aber noch ausstehend. Im Jahr 2024 werden neue Versionen der ICH Guidelines Q2 und Q14 mit weiter steigenden Anforderungen an die Kontrollstrategie und die Qualitätskontrolle betroffener Arzneimittel erwartet.

In diesem Zusammenhang sollten Sie sich folgende Fragen stellen:

Sind Ihre Untersuchungen zum Verunreinigungsprofil/Verunreinigungsgrad der Rohstoffe aktuell?

Spiegeln sich die prozessbedingten Risiken in der Spezifikation der Produkte wider?

Sollten Sie hierauf nicht eindeutig mit „Ja“ antworten, besteht Handlungsbedarf. Wir beraten und unterstützen Sie bei der Einhaltung dieser jetzt schon vorgeschriebenen regulatorischen Anforderungen!

Ausgehend von Ihrem Prozess und den verwendeten Rohstoffen erstellen wir in einem ersten Schritt eine Risikoanalyse, um abzuwägen ob und welche kritischen Verunreinigungen gebildet worden sein könnten. Sofern gewünscht, beschränken wir uns hierbei nur auf die Verunreinigungen mit Nitrosaminen.

Basierend auf dem Ergebnis der Risikoanalyse, dem ermittelten Verunreinigungsprofil und den regulatorischen Vorgaben, beraten und begleiten wir Sie bei der Entwicklung einer Kontrollstrategie zur Reduzierung des Risikos kritischer Verunreinigung.

Unter Betrachtung des vollständigen Produktlebenszyklusansatzes schlagen wir eine geeignete Spezifikation ihres Produktes vor, und entwickeln eine effiziente Teststrategie, um eine weitgehende Kontrolle zu ermöglichen.

Mit dieser Vorgehensweise erfüllen Sie die aktuellen und die zu erwartenden steigenden regulatorischen Anforderungen und sichern die Qualität Ihres Produktes in Bezug auf kritische Verunreinigungen.

Mehr zum Thema Nitrosamine finden Sie im Blog-Artikel und in der Recherche „Nitrosamine in Wirkstoffen und Fertigarzneimittel“.

Wenn Sie Fragen zur risikobasierten Spezifikationsfestlegung haben, rufen Sie uns an! Unsere Experten beraten Sie gerne!