Nitrosamine in Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln

Nitrosamine können kanzerogene und mutagene Eigenschaften besitzen und wurden erstmals 2018 in höheren Konzentrationen in Sartan-haltigen Arzneimitteln nachgewiesen. In der folgenden Entwicklung konnten entsprechende Verunreinigungen auch in weiteren Arzneimitteln und Wirkstoffen nachgewiesen werden, so dass aktuell von den Behörden Risikobetrachtungen für alle bestehenden Zulassungen für Humanarzneimittel sowie für alle zukünftigen Substanzen und Produkte gefordert werden. Zulassungsinhaber müssen sowohl für die Wirkstoffe als auch die Fertigarzneimittel eine Risikoanalyse erstellen und für chemische Medikamente bis zum 31.03.2021 und für biologische Medikamente bis zum 01.07.2021 die Ergebnisse übermitteln.

Risikoanalyse

Im Juli 2020 veröffentlichte die EMA eine 90-seitige Zusammenfassung zu diesem Themenkomplex inklusive Anforderungen an eine entsprechende Risikoanalyse. Ausgehend vom Prozess – der Synthese des Wirkstoffes, der Herstellung und dem Abpacken des Fertigarzneimittels und der anschließenden bzw. zwischenzeitlichen Lagerung – und den dabei eingesetzten Materialien und Bedingungen ist zu beurteilen, ob ein Risiko für eine Kontamination mit Nitrosaminen bestehen kann. Für eine umfassende Bewertung sind hierfür jedoch sowohl Betrachtungen des Prozesses selbst als auch weitere Informationen der Lieferanten für Reagenzien, Hilfsstoffe, Wirkstoffe und Verpackungsmaterialien notwendig. Diese umfassen sowohl Fragen, ob in den Rohstoffen bereits Nitrosamine enthalten sein könnten, als auch Informationen zu Verunreinigungen und Vorstufen, die erst in einem späteren Schritt zur Bildung von Nitrosaminen führen. Ein Beispiel hierfür sind Nitrit-Verunreinigungen in Hilfsstoffen, die zur Bildung von Nitrosaminen führen könnten.

Aus der Gesamtheit der Daten und chemischer Fachkenntnisse über mögliche Abbau- und Bildungsprozesse ist zu beurteilen, ob ein Risiko für eine Verunreinigung mit Nitrosaminen besteht und welche Nitrosamine enthalten sein können. Gerade die letzte Information ist zum Aufbau einer geeigneten Analysemethode notwendig.

Aktuelle Grenzwerte

Aktuell sind noch verschiedene Grenzwerte risikobasiert für einzelne Nitrosamine (z. B. NDMA und NDEA) festgelegt. Für NDMA und NDEA wird nach der zweijährigen Übergangszeit ab dem 01.04.2021 ein Limit von unter 0,03 ppm gelten (nicht mehr quantifizierbar). Weitere aktuelle Grenzwerte für Nitrosamine werden von der EMA festgelegt. Basierend auf der Forderung, dass Verunreinigungen mit kanzerogenen Substanzen zu minimieren sind, ist in den nächsten Jahren mit steigenden Anforderungen zu rechnen.

Aktueller Stand der Analysentechnik

Nitrosamine werden im Regelfall nicht als Summenparameter erfasst, sondern es können nur einzelne Nitrosamine quantifiziert oder gegen einen Grenzwert überprüft werden. In einer vorangegangenen Risikoanalyse ist daher festzulegen, welche Nitrosamine werden im Regelfall nicht als Summenparameter erfasst, sondern es können nur einzelne Nitrosamine quantifiziert oder gegen einen Grenzwert überprüft werden. In einer vorangegangenen Risikoanalyse ist daher festzulegen, welche Nitrosamine in dem Produkt vorhanden sein könnten. Die Analysen werden oftmals mittels HPLC-MS oder GC-MS durchgeführt. Aufgrund der limitierten Verfügbarkeit von Referenzsubstanzen können lediglich einzelne Nitrosamine gemessen werden. Ein Screening von Nitrosaminen wäre durch den Kauf der einzelnen Standards mehr als kostenintensiv. Aktuell ist eine Monographie (Ph. Eur. 2.4.36 „N-Nitrosamine in active substances“) in Vorbereitung. Ein Entwurf ist bereits in Pharmeuropa 32.2 erschienen. Hierbei handelt es sich um zwei GC-MS- und eine HPLC-MS-Methode für die Bestimmung von insgesamt sieben Nitrosaminen. Erste Auftragsanalyselabore bieten bereits die Quantifizierung einzelner Nitrosamine an.

Autor: Dr. C. Börger, Senior GMP Consultant, Valicare (Stand: 07.10.2020.)

Hier finden Sie den Download der Recherche als PDF-Dokument sowie den dazugehörigen Artikel zur Recherche "Risikobetrachtung zu Nitrosaminen in Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln."

Informieren Sie sich auch über unsere Dienstleistungen zum Thema Risikomanagement und Risikoanalysen.

Weiterführende Informationen
www.ema.europa.eu/en/documents
www.ema.europa.eu/en/nitrosamine-impurities
www.bfarm.de