GMP-Konformität für ATMPs sicherstellen

Prinzipiell wird der Produktlebenszyklus eines ATMPs risikobasiert betrachtet. Ein risikobasierter Ansatz bietet dem ATMP-Hersteller Flexibilität, verpflichtet ihn aber auch, die bestehenden Risiken des Herstellungsprozesses, der Produktqualität, -sicherheit und -wirksamkeit zu benennen, abzuschätzen und geeignete Maßnahmen zu implementieren. Die Anwendung des risikobasierten Ansatzes kann die Einhaltung der regulatorischen Anforderungen erleichtern, entbindet den Hersteller jedoch nicht von seiner Pflicht, diese zu erfüllen. Die Folge ist ein hoher dokumentarischer Aufwand, bei dem wir Sie gerne unterstützen. Die Anwendung des risikobasierten Ansatzes sollte in engem Zusammenhang mit den Bestimmungen der Genehmigung der klinischen Prüfung erfolgen. 

Risikobasierte Anpassungen sind u.a. vertretbar für: 

• Räume, Ausrüstungen und Instandhaltungen 
• Qualifizierungen und Validierungen 
• Ausgangsstoffe und spezielle Verbrauchsmaterialien 
• Dokumentation mit Ausnahme der Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit 

ATMPs erfordern durch ihre oft geringe Stabilität und die z.T. kurze Lebensdauer eine individuelle Handhabung, zusätzliche Stabilitätstests und Qualitätskontrollen. Die Qualitätsunterschiede des Ausgangsmaterials erfordern hohe Anforderungen an die Eingangskontrollen. Der Herstellungsprozess wird meist manuell in aufwendigen Prozessen durchgeführt. Eine besondere Herausforderung ist das begrenzt verfügbare und heterogene Ausgangs- und Endmaterial. Die Chargengrößen sind klein oder es handelt sich um eine personalisierte Individualtherapie. 

Auch gilt es, die ATMP-Vigilanz zu beachten, da ATMPs bedingt durch ihren Ursprung und die Handhabung möglicherweise eine im Vergleich zu herkömmlichen Arzneimitteln erhöhte Kontaminationsgefahr, immunologische Folgereaktionen oder aber noch unbekannte Risiken für die Patienten mit sich bringen können. 

Eine Automatisierung der ATMP-Herstellung wird erst in einer nachlaufenden Weiterentwicklung möglich oder kann aufgrund der kleinen Chargengröße ganz ausgeschlossen werden. 

Trotz dieser komplexen Voraussetzungen muss die Identität, Reinheit und Funktionalität der ATMP-Produkte uneingeschränkt garantiert werden. Auch ein GMP-konformer Herstellungsprozess muss gewährleistet sein.  

Gemeinsam im Team verwirklichen wir Ihre Ideen.

Sie möchten mit Ihrem ATMP die Zukunft gestalten? Gerne unterstützen wir Sie bei dem Weg von der Laborbank über die GMP-Produktion zum Patienten. Nehmen Sie jetzt mit uns Kontakt auf. Gemeinsam bringen wir Ihre Therapie zu den Patienten. 

Bislang existieren noch keine verpflichtenden Vorgaben zur Einhaltung der Guten Laborpraxis (GLP), was sich aber in näherer Zukunft ändern kann. Deshalb ist es in der Regel sinnvoll, frühzeitig gelenkte Dokumente einzuführen, die die Verantwortlichkeiten darstellen und die Entwicklung der Prozesse anhand einer Versionierung erkennen lassen. Prozessvalidierungen belegen die Stabilität der Prozesse, Entwicklungsberichte dokumentieren, ob das Produkt dem Stand von Wissenschaft und Technik entspricht und die erforderlichen Spezifikationen erreicht werden. Parallel müssen die Prüfmethoden entsprechend valide sein. Diese Voraussetzungen sind essenziell für die Beantragung einer Herstellungserlaubnis.

Qualifizierte Reinräume sind eine Voraussetzung für den Erhalt einer Herstellungserlaubnis. Für die Herstellung von ATMPs wird eine sterile Umgebung benötigt. Die Räumlichkeiten sind nach DIN EN ISO 14644 zu regulieren und müssen über entsprechende High Efficiency Particulate Air (HEPA)-Filter, eine vorgegebene Temperatur- und Luftfeuchtigkeitsregulierung sowie Druckkaskaden je nach Reinraumklasse verfügen und regelmäßig qualifiziert werden. Ein Partikel-Monitoring, sowie eine definierte Luft- und Oberflächenkeimbestimmung ist ebenfalls durchzuführen. Im GMP-Umfeld sind darüber hinaus Geräte notwendig, deren Eignung innerhalb einer vollumfänglichen Qualifizierung nachgewiesen wurde. 

Wird ein Prozess in einen GMP-konformen Reinraum transferiert, so sind die Anforderungen der ATMP-GMP-Leitlinie zu adressieren und entsprechende technische Läufe sowie die Validierung aseptischer Verfahren durchzuführen. Darüber hinaus ist die Validierung der sterilen Prozessführung (Media Fills) darzustellen. Nach Abschluss aller Maßnahmen inklusive GMP-konformer Dokumentation kann ein Antrag auf Herstellungserlaubnis beim zuständigen Regierungspräsidium eingereicht werden. 

Die erste große Hürde bei der Entwicklung ist die Erlangung einer Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG. Diese Herstellungserlaubnis ist die Grundvoraussetzung für die Produktion von ATMPs. Sie muss bereits bei der Herstellung von iATMPs als Prüfware der Phase I – also zur ersten Anwendung am Menschen – vorliegen. Das korrespondierende GMP-Zertifikat muss alle drei Jahre erneuert werden, indem die zuständige Behörde eine Wiederholungsinspektion durchführt. 

Sie möchten mit Ihrem ATMP die Zukunft gestalten? Gerne unterstützen wir Sie bei der Beantragung der Herstellungserlaubnis. Nehmen Sie jetzt mit uns Kontakt auf. Gemeinsam bringen wir Ihre Therapie zu den Patienten.

Gemäß Artikel 28 der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 können einzelne Mitgliedsstaaten der EU Ihre ATMPs auf nationaler Basis im Rahmen einer Ausnahmeregelung genehmigen. Im Rahmen der 15. AMG-Novelle wurde auch eine entsprechende Regelung im deutschen AMG implementiert. Hierfür müssen alle in § 4b AMG Abs. 3 genannten Voraussetzungen für ein ATMP erfüllt sein. Das ATMP muss unter anderem dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen, die vorgesehene Funktion erfüllen und ein ausgewogenes Nutzen-Risiko-Verhältnis besitzen.  

Die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wird in einem Genehmigungsverfahren geprüft, was eine Herstellungserlaubnis voraussetzt. Ferner besteht in regelmäßigen Abständen eine Dokumentations- und Meldepflicht gegenüber dem PEI und es muss über den Umfang der Herstellung und über die gewonnenen Erkenntnisse des Arzneimittels und seiner Pharmakovigilanz berichten werden. In Hinblick auf die Rückverfolgbarkeit der Arzneimittel aus menschlichem Gewebe oder Zellen gelten Art 15. der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007, § 13c Transplantationsgesetz (TPG) und die Gewebeverordnung (TPG-GewV). 

Sie möchten mit Ihrem ATMP die Zukunft gestalten? Gerne unterstützen wir Sie bei der Einhaltung und Umsetzung der speziellen Anforderungen der Nationalen Ausnahmeregelung. Nehmen Sie jetzt mit uns Kontakt auf. Gemeinsam bringen wir Ihre Therapie zu den Patienten. 

Nach der pharmazeutischen Entwicklung des Präparats und der Absicherung einer Marktversorgung erfolgt die zentrale Anmeldung bei der EMA. Für die Zulassung mindestens notwendig sind: 

• Darstellung der Produktionsumgebung mit Nennung der Räumlichkeiten und Verantwortlichkeiten, Validierungsmasterplan (VMP), Dokumente zum Qualifizierungs- und Validierungsstatus sowie Vorgaben zur Hygiene und zum Monitoring 
• Darstellung des GMP-Systems (pharmazeutisches Risikomanagement, GMP-Dokumentation, Verfahrensanweisungen für GMP-relevante Verfahren, Änderungs- und Abweichungsmanagement, CAPA-System, Qualifikationen und Schulungen der Mitarbeitenden) 
• Berichte zur Entwicklung der Methoden von Produktion und Qualitätskontrolle 
• Spezifikationen der Ausgangsstoffe inklusive einer Lieferantenqualifizierung 

• Dossier des Prüfarzneimittels (IMPD) 
• Präklinische und klinische Prüfungen 
• Maßnahmen zur Sicherung der Marktversorgung 
• Ggf. Dokumente zu Verfahren im Lohnauftrag 

Sie möchten mit Ihrem ATMP die Zukunft gestalten? Gerne unterstützen wir Sie bei der Erstellung und Einreichung der notwendigen Dokumente. Nehmen Sie jetzt mit uns Kontakt auf. Gemeinsam bringen wir Ihre Therapie zu den Patienten.